随着多种作用机制的新型药物不断问世，慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的生存获得了显著改善，但患者仍然面临缓解欠佳、耐药、毒性、停药、疾病进展等挑战。新型抗CD20单克隆抗体奥妥珠单抗的出现，极大地鼓舞了多种新型药物组合在CLL领域的探索，以奥妥珠单抗为基础的联合治疗已成为国内外指南推荐的优选治疗方案，给CLL患者带来了新的治疗选择。 近期，医脉通特邀上海中医药大学附属普陀医院血液科主任高武教授分享一例奥妥珠单抗联合方案治疗初治CLL患者的真实世界病例。 男性，52岁。10年前出现白细胞升高，3年前自觉颈部淋巴结肿大，全身淋巴结增大增多,但在最大直径2厘米以内，无贫血、血小板减少、发热、盗汗、消瘦、脾大、大肿块等表现，诊断为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），当时无治疗指征，予以等待与观察。近1年来患者自觉淋巴结逐渐增大，遂于2022年2月初就诊于我科。 查体颈部、腋窝及腹股沟浅表触及最大5cm左右的融合淋巴结。 血常规：白细胞计数105.4×109/L，中性粒细胞3.5%，淋巴细胞91.8%，红细胞计数3.83×1012/L，血红蛋白124g/L，血小板计数146×109/L，查体颈部、腋窝及腹股沟浅表触及最大5cm左右的融合淋巴结。 血生化：无特殊异常，乙肝、丙肝、HIV病毒学阴性。 超声：全身淋巴结明显肿大，颈部右侧较大者长36mm*厚12mm；左侧较大者长38mm*厚14mm，边界尚清，部分融合，回声不均匀，CDFI见短棒状彩色血流；腋下右侧较大者长46mm*厚22mm；左侧较大者长45mm*厚23mm，边界尚清，回声不均匀，CDFI见短棒状彩色血流。腹股沟右侧较大者长14mm*厚5mm；左侧较大者长14mm*厚5mm，皮髓质结构清晰，淋巴门清晰居中。 CT：示纵隔、腹腔多发淋巴结肿大，肝脾肿大，腹腔有大于10cm融合肿块。 CT检查结果 可见约83.5%CD5阳性、CD10阴性的成熟B淋巴细胞，其免疫表型为CD19+、CD5+、CD23大部分+、CD20dim+、CD10-、FMC7-、CD22-、CD200+、CD79b+，胞膜免疫球蛋白Lambda轻链限制性表达。 TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53基因突变：阴性； IGHV突变型：＞2%； FISH检测：12号染色体三体阳性（+12）； 染色体核型：46,XY[17]； RB1、P53基因缺失、IGH::CCND1融合基因、ATM基因缺失检测：均为阴性。 该患者虽然TP53基因突变或p53基因缺失阴性，但细胞遗传学存在12号染色体三体（+12），可能对烷化剂疗效欠佳。结合《CSCO淋巴瘤诊疗指南2021版》治疗推荐方案，患者权衡利弊，选择奥妥珠单抗联合维奈克拉方案（Obi-Ven），期望获得微小残留病（MRD）阴性后，该患者能获得较长时间的无治疗缓解（TFR）。 2022年2月23日，予奥妥珠单抗免疫治疗，第一周期第1、8、15天应用奥妥珠单抗1000mg，第二周期开始奥妥珠单抗1000mg每周期一次，第22天开始加用维奈克拉逐渐加量至400mg/d）治疗；同时予水化、碱化、防止输注反应、预防溶瘤综合征、保肝、护胃等辅助治疗。 D1：由于患者白血病细胞数量高、肿瘤负荷大，奥妥珠单抗首次输注先在D1给予100mg输注，患者无恶心呕吐、头疼、全身酸痛等症状，但出现寒战、高热，体温达39.6℃，予甲强龙对症治疗，暂停输注后体温逐渐降至38℃以下，随后减慢输注速度将剩余药物顺利输注完毕。 D2：2022年2月24日，患者转氨酶等酶谱明显升高、反复发热、D-二聚体升高，AST 1129U/L、ALT 498U/L、LDH 1686U/L，D二聚体最高升到74.15mg/L，但患者一般状态良好，无乏力、纳差、浮肿、尿少等表现，予甲强龙对症、保肝、抗凝等治疗。 奥妥珠单抗第一次输注后体温变化 D3：2022年2月25日，复查血生化、凝血功能、酶谱明显下降，无凝血功能进一步恶化、无肾功能损害、无电解质紊乱，体温恢复正常，继续给予900mg奥妥珠单抗输注后，输注顺利，未再出现寒战高热，一周后各项指标降至基本正常。 奥妥珠单抗第一次输注后指标变化 随后，按计划给予第一周期后续两次奥妥珠单抗治疗，均输注顺利。 第2周期治疗前复查，外周血流式MRD转为阴性，浅表淋巴结缩小至不可触及； 3个周期治疗后复查，纵隔腹腔淋巴结均正常大小，腹腔大包块缩小90%。 外周血MRD检测 上海中医药大学附属普陀医院血液科 高武教授 通过本例初治CLL病例，我科积累了一定的奥妥珠单抗的应用经验： 肿瘤负荷大的患者，用奥妥珠单抗前，可考虑应用烷化剂降肿瘤负荷，否则易于出现输注反应，发生溶瘤综合征的风险大； 奥妥珠单抗免疫清除CLL细胞作用强大，即使给予100mg，第二天血常规白细胞总数降至正常，由74.4×109/L降至7.2×109/L，淋巴细胞比例由93.5%降至13.7%，血红蛋白轻度减少，血小板中度减少； 上市前临床试验发现，奥妥珠单抗用药后可能出现一过性转氨酶升高，但升高至上千者罕见，该患者一般状态好，无恶心呕吐、食欲减退、腹痛以及肝脏肿大加重等表现，AST、ALT、LDH明显升高，升高快且下降快，为血细胞破坏有关酶释放入血所致，临床应谨慎与肝损害鉴别。排除肝损害后，可按计划继续完成奥妥珠单抗后续治疗； 患者应用100mg奥妥珠单抗后AST、ALT、LDH严重升高，APTT延长，D二聚体升高，但一般状态好，无浮肿、尿少、电解质紊乱如高钾、高磷、低钙、肾功能损害等表现，未发生溶瘤综合征，但要时刻警惕溶瘤综合征的发生，积极碱化、水化、降尿酸等预防溶瘤综合征的措施十分必要； 患者凝血功能指标出现一过性异常，表现为PT、APTT轻度延长，D-二聚体明显升高，但纤维蛋白原未进行性减少，可能是大量的白细胞、血小板破坏，有凝血系统的活化，这些细胞破坏的产物和凝血的活化，可能有血栓形成的风险，是否有必要给予预防性抗凝治疗，需要今后临床上进一步积累资料明确。 新型靶向药物的研发和上市改变了CLL的治疗模式，多项Ⅲ期临床试验数据已经显示，含新型抗CD20单抗奥妥珠单抗、BCL-2抑制剂（BCL-2i）、BTK抑制剂（BTKi）等方案较常规免疫化疗方案更能为CLL患者带来持续且稳定的深度缓解，且显著改善了CLL患者的无进展生存期（PFS）。在NCCN CLL/SLL指南中，无论是否有del17p/TP53突变，奥妥珠单抗联合方案均为优先推荐[1]。 在新药蓬勃发展这一背景下，以MRD为指导的固定疗程治疗俨然成为CLL治疗的大势所趋，通过固定疗程治疗提高生活质量是临床要求，也是患者愿景。多项随机性临床试验显示，在经过抗CD20单抗联合化疗或维奈克拉方案治疗结束时，uMRD（<10-4）是初治及R/R CLL患者PFS长期改善的独立预后因素，治疗1年后和5年后MRD低水平（＜0.01%）的患者与更长的PFS获益相关[2,3]。Obi-Ven是首个被批准用于CLL一线治疗的固定疗程治疗方案，CLL14研究显示，对于初治CLL患者，Obi-Ven方案能够使约75%的患者实现外周血MRD阴性，超过50%的患者实现骨髓MRD阴性，今年公布的5年随访结果进一步证实，超过60%接受1年Obi-Ven方案固定疗程治疗的患者在治疗结束后4年仍处于缓解状态，大多无需二线治疗[4]。因此，对于有TFR需求的年轻患者，应争取尽快达到外周血和骨髓MRD转阴，以期获得更长的PFS和总生存期（OS），含奥妥珠单抗、BCL-2i、BTKi的联合治疗方案可能是较好的治疗选择。 高武 教授 副主任医师，医学硕士，硕士研究生导师 上海中医药大学附属普陀医院血液科主任 中华中医药学会血液病分会委员 上海中西医结合学会血液病专委会委员 上海中医药学会血液病分会委员 参考文献： 1.NCCN Guidelines Version 1.2023 Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. 2.Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208-215. doi:10.1182/blood-2015-06-651125. 3.Fischer K, Bahlo J, Fink AM, et al. Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016;127(2):208-215. doi:10.1182/blood-2015-06-651125. 4.Othman Al-Sawaf, et al. VENETOCLAX-OBINUTUZUMAB FOR PREVIOUSLY UNTREATED CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: 5-YEAR RESULTS OF THE RANDOMIZED CLL14 STUDY. EHA2022. S148
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